Çin’in koronavirüs aşıları hakkında ne biliyoruz?
https://www.bbc.com/news/world-asia-china-55212787
18-59 yaşları arasındaki sağlıklı yetişkinlerde inaktive edilmiş SARS-CoV-2 aşısının güvenliği, tolere edilebilirliği ve immünojenitesi: randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz 1/2 klinik çalışma Raporu
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30843-4/fulltext
Özet
https://www.bbc.com/news/world-asia-china-55212787
Arka fon
COVID-19 pandemisiyle ilişkili eşi görülmemiş morbidite ve mortalite ile birlikte, COVID-19’a karşı bir aşıya acilen ihtiyaç duyulmaktadır. İnaktive şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) içeren COVID-19’a karşı inaktive edilmiş bir aşı adayı olan CoronaVac’ı (Sinovac Life Sciences, Beijing, Çin) güvenliği, tolere edilebilirliği ve immünojenikliği açısından araştırdık.
Yöntemler
Bu randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz 1/2 klinik çalışmada, Çin’in Jiangsu eyaletine bağlı Suining İlçesindeki topluluktan 18-59 yaşları arasındaki sağlıklı yetişkinler alındı. SARS-CoV-2 maruziyeti veya enfeksiyon geçmişi olan, koltuk altı sıcaklığı 37 ° C’nin üzerinde olan veya herhangi bir aşı bileşenine alerjik reaksiyonu olan yetişkinler hariç tutulmuştur. Aşama 1 denemesi için deneysel aşı, bir hücre fabrikası işlemi (CellSTACK Hücre Kültürü Odası 10, Corning, Wujiang, Çin) kullanılarak üretilirken, aşama 2 denemesi için olanlar bir biyoreaktör işlemi (ReadyToProcess WAVE 25, GE, Umea , İsveç). Faz 1 denemesi, doz artırıcı bir şekilde yapıldı. Taramada, katılımcılar başlangıçta (1: 1), spesifik bir randomizasyon olmaksızın iki aşılama çizelgesi grubuna ayrıldı, 0. ve 14. günler aşılama kohortu ve 0. ve 28. günler aşılama kohortu ve her kohort içinde ilk 36 katılımcı, blok 1’e (düşük doz CoronaVac [doz başına 0 · 5 mL alüminyum hidroksit seyreltici başına 3 μg) atandı. 36 blok 2’ye atandı (yüksek doz Coronavc [her 0 5 mL alüminyum hidroksit seyreltici başına 6 ug]). Her blok içinde, katılımcılar, altı blok boyutunda blok randomizasyonu kullanılarak, iki CoronaVac dozuna veya iki doz plaseboya rastgele atandı (2: 1). Aşama 2 denemesinde, taramada, katılımcılar başlangıçta belirli bir randomizasyon olmaksızın (1: 1) 0 ve 14. gün aşılama kohortuna ve 0 ve 28 gün aşılama kohortuna ayrıldı ve katılımcılar rastgele atandı (2: 2 : 1), blok boyutu beş olan blok randomizasyonu kullanarak, düşük doz CoronaVac, yüksek doz CoronaVac veya plasebodan iki doz almak için. Katılımcılar, araştırmacılar ve laboratuvar personeli tedavi tahsisine gizlendi. Birincil güvenlik sonlanım noktası, en az bir doz çalışma ilacı (güvenlik popülasyonu) verilen tüm katılımcılarda enjeksiyondan sonraki 28 gün içinde görülen advers reaksiyonlardır. Birincil immünojenik sonuç, nötralize edici antikorların, 0 ve 14. günlerde son dozdan sonra 14. günde ve son dozdan sonra 28. günde, 0 ve 28. günlerdeki katılımcılarda, canlı SARS-CoV-2’ye serokonversiyon oranlarıydı. tahsis edilen iki dozluk aşılama programını tamamladı (protokol popülasyonu başına). Bu deneme ile kayıtlıdır Birincil güvenlik sonlanım noktası, en az bir doz çalışma ilacı (güvenlik popülasyonu) verilen tüm katılımcılarda enjeksiyondan sonraki 28 gün içinde görülen advers reaksiyonlardır. Birincil immünojenik sonuç, nötralize edici antikorların, 0 ve 14. günlerde son dozdan sonra 14. günde ve son dozdan sonra 28. günde, 0 ve 28. günlerdeki katılımcılarda, canlı SARS-CoV-2’ye serokonversiyon oranlarıydı. tahsis edilen iki dozluk aşılama programını tamamladı (protokol popülasyonu başına). Bu deneme ile kayıtlıdır Birincil güvenlik sonlanım noktası, en az bir doz çalışma ilacı (güvenlik popülasyonu) verilen tüm katılımcılarda enjeksiyondan sonraki 28 gün içinde görülen advers reaksiyonlardır. Birincil immünojenik sonuç, nötralize edici antikorların, 0 ve 14. günlerde son dozdan sonra 14. günde ve son dozdan sonra 28. günde, 0 ve 28. günlerdeki katılımcılarda, canlı SARS-CoV-2’ye serokonversiyon oranlarıydı. tahsis edilen iki dozluk aşılama programını tamamladı (protokol popülasyonu başına). Bu deneme ile kayıtlıdır ve tahsis edilen iki dozluk aşılama programını (protokol başına popülasyon) tamamlayan katılımcılarda 0 ve 28. günlerdeki son dozdan sonraki 28. günde. Bu deneme ile kayıtlıdır ve tahsis edilen iki dozluk aşılama programını (protokol başına popülasyon) tamamlayan katılımcılarda 0 ve 28. günlerdeki son dozdan sonraki 28. günde. Bu deneme ile kayıtlıdırClinicalTrials.gov , NCT04352608 ve tahakkuk etmeye kapalıdır.
Bulgular
16 Nisan – 25 Nisan 2020 arasında, 144 katılımcı 1. aşama denemesine ve 3 Mayıs – 5 Mayıs 2020 arasında, aşama 2 denemesine 600 katılımcı kaydoldu. 743 katılımcı en az bir doz araştırma ürünü almıştır (1. aşama için n = 143 ve 2. aşama için n = 600; güvenlik popülasyonu). Faz 1 denemesinde, 0 ve 14. günler için advers reaksiyon insidansı 3 ug grubundaki 24 katılımcının yedisi (% 29), 6 μg grubundaki 24 katılımcının 9’u (% 38) ve ikisi (8 Plasebo grubunda 24 kişiden%) ve 0 ve 28. günlerde kohort 3 μg grubunda 24 kişiden üçü (% 13), 6 μg grubunda 24 kişiden dördü (% 17) ve üçü (% 13) Plasebo grubunda 23’tür. Nötralize edici antikorların 0 ve 14. gün aşılama programından sonraki 14. günde serokonversiyonu, 3 μg grubundaki 24 katılımcının 11’inde (% 46) görülmüştür, 6 μg grubunda 24 kişiden 12’si (% 50) ve plasebo grubunda 24’ün hiçbiri (% 0); 0 ve 28. gün aşılama programından 28. günde 3 μg grubunda 24 hastanın 20’sinde (% 83), 6 μg grubunda 24 kişinin 19’unda (% 79) ve birinde (% 4) serokonversiyon görülmüştür. Plasebo grubunda 24. Faz 2 denemesinde, 0 ve 14. günler için advers reaksiyon insidansı, 3 μg grubundaki 120 katılımcının 40’ı (% 33), 6 μg grubundaki 120 katılımcının 42’si (% 35) ve 13’ü (22 %) plasebo grubunda 60 ve 0 ve 28. günlerde kohort 23 (% 19) 3 μg grubunda 120, 23 (% 19) 6 μg grubunda ve 11 (% 18) plasebo grubu için 60’ın üzerinde. Nötralize edici antikorların serokonversiyonu 3 μg grubundaki 118 katılımcının 109’unda (% 92), 6 μg grubunda 119’un 117’sinde (% 98) görüldü, ve 0 ve 14. gün programından sonra 14. günde plasebo grubunda 60 kişiden ikisi (% 3); 0 ve 28. gün programından 28. günde 3 μg grubunda 117 hastanın 114’ünde (% 97), 6 μg grubunda 118’in 118’inde (% 100) ve 59’un hiçbirinde (% 0) serokonversiyon görüldü plasebo grubunda.
Yorumlama
Güvenlik, immünojenite ve üretim kapasitesi hesaba katıldığında, 3 μg CoronaVac dozu, gelecekteki 3. aşama denemelerinde etkinlik değerlendirmesi için önerilen dozdur.
Finansman
Çin Ulusal Anahtar Araştırma ve Geliştirme Programı ve Pekin Bilim ve Teknoloji Programı.
Giriş
Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2’nin (SARS-CoV-2) neden olduğu devam eden COVID-19 pandemisi, dünya çapında yüksek morbidite ve mortaliteye yol açmıştır.1 Dünya çapında, 28 Ekim 2020 itibariyle, 43.3 milyon laboratuvar tarafından doğrulanmış SARS-CoV-2 enfeksiyonu vakası rapor edilmiş ve bu da 1 · 15 milyon ölümle sonuçlanmıştır.2
Fiziksel uzaklaşma, karantina ve izolasyon, pandemi sırasında kısa vadede enfekte olan kişilerin sayısını sınırlamada etkili olsa da, popülasyondaki bağışıklık eksikliği, onları SARS-CoV-2 enfeksiyonunun daha fazla dalgasına karşı duyarlı hale getiriyor. Sağlık çalışanları, yaşlılar (60 yaş üzeri) ve altta yatan sağlık sorunları olanlar özellikle yüksek risk altındadır.3, 4 COVID-19 için etkili bir tedavinin yetersizliği, hastalığa karşı potansiyel aşıların geliştirilmesinde hızlı eyleme yol açmıştır.
Salgın başladığından beri, dünyanın dört bir yanındaki araştırmacılar, şu anda klinik öncesi veya klinik geliştirme aşamasında olan 198’den fazla aşı ile COVID-19 için aşılar geliştirmeye çalışıyorlar.5 Bir aşının geliştirilmesine yönelik çılgınca çabalar, çok sayıda platformdan türetilen ve inaktive aşılar, canlı virüs aşıları, rekombinant protein aşıları, vektörlü aşılar ve DNA veya RNA aşıları dahil olmak üzere klinik değerlendirme aşamasına ilerleyen birkaç aday aşıya yol açmıştır.6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 Çeşitli aşı platformlarının ve stratejilerinin paralel olarak geliştirilmesi önemlidir çünkü COVID-19’a karşı koruyucu bağışıklık tepkilerinin doğası hakkında çok az şey bilinmektedir ve hangi aşı stratejilerinin en başarılı olacağı belirsizdir.
CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, Çin), farelerde, sıçanlarda ve insan olmayan primatlarda, SARS-CoV-2’ye karşı nötralize edebilen, aşı ile uyarılan nötralize edici antikorlarla iyi immünojenisite gösteren COVID-19’a karşı inaktive edilmiş bir aşı adayıdır. SARS-CoV-2’nin on temsili suşu.15 Ayrıca sonuçlar, CoronaVac’ın insanlarda klinik deneylere ilerlemeyi destekleyen, gözlenebilir antikora bağlı enfeksiyon artışı olmaksızın, bir SARS-CoV-2 tehdidinden sonra makaklarda şiddetli interstisyel pnömoniden kısmi veya tam koruma sağladığını gösterdi.15
Bağlamda araştırma
Bu çalışmadan önceki kanıt
PubMed ve American Medical Association web sitesinde 13 Ağustos 2020 tarihinde “SARS-CoV-2”, “COVID-19”, “aşı” arama terimlerini kullanarak yayınlanmış araştırma makaleleri için dil veya tarih kısıtlaması olmaksızın arama yaptık. ve “klinik araştırma”. Arama sonuçları, COVID-19 salgınının etkili bir aşı geliştirmek için eşi görülmemiş bir yarışla sonuçlandığını gösterdi. Sinovac Life Sciences (Pekin, Çin) tarafından geliştirilen ve makaklarda kısmi veya tam koruma sağlayan, COVID-19’a karşı inaktif bir tam virüs aşısı olan CoronaVac’ın iki farklı dozunu (doz başına 3 μg ve 6 μg) kullanarak üç aşılama üzerine klinik öncesi verileri belirledik. SARS-CoV-2 tehdidine karşı, gözlenebilir antikora bağlı enfeksiyon artışı olmadan. Ayrıca Sinopharm (Pekin, Çin) tarafından geliştirilen başka bir inaktif aşının faz 2 klinik çalışmasını belirledik, 0 ve 21. gün aşılama programında iki doz aşıdan (0 · 5 mL seyreltici içinde 5 μg) sonraki 28 gün içinde advers reaksiyon insidansının% 19.0 olduğunu ve nötralize edici antikorun serokonversiyon oranlarının plak azaltma nötralizasyon testi, 0. gün ve 21. aşılama programından 14 gün sonra% 97.6 idi. CoronaVac’ın klinik çalışması, inaktive aşı için ayrıca güvenlik ve immünojenik kanıt sağlayabilir.
Bu çalışmanın katma değeri
CoronaVac’ın bu ilk insan içi çalışmasında, çalışmayı keşfetmek için daha büyük bir kohorta genişletmeden önce, küçük bir kohorttaki bir doz yükseltme çalışmasında iki doz ve iki aşılama programının güvenliğini taramak için bir faz 1/2 çalışma tasarımı kullandık. sağlıklı yetişkinlerde aşının immünojenitesi. Faz 2 çalışmasındaki immün yanıt, faz 1 çalışmasındakinden önemli ölçüde daha yüksekti; bu, faz 1 ve 2’de kullanılan aşı serilerinin hazırlama sürecindeki farklılıktan kaynaklanıyor olabilir, saflaştırılmış inaktive edilmiş üzerinde daha yüksek oranda bozulmamış başak proteini ile sonuçlanabilir. Faz 2’de kullanılan aşıda SARS-CoV-2 virionları, faz 1’de kullanılandan.
Mevcut tüm kanıtların sonuçları
Bu çalışmadan elde edilen veriler, CoronaVac’ın Çin’de acil kullanımının onayını ve Brezilya, Endonezya ve Türkiye’de devam eden üç faz 3 klinik araştırmayı desteklemektedir.
Yöntemler
Çalışma tasarımı ve katılımcılar
Bu tek merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, faz 1/2 klinik araştırmada, katılımcılar iki iki dozluk CoronaVac rejimini değerlendirmek için topluluktan seçildi. Çalışma, Çin’in Jiangsu eyaleti, Suining İlçesindeki Jiangsu İl Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezinde (CDC) yürütüldü. Faz 1 denemesi, doz artırma çalışmasıydı. Aşama 1’de, katılımcılar işe alındı ​​ve belirli bir randomizasyon olmaksızın sırayla (1: 1), 14 günlük bir aralıkla (0 ve 14. gün aşılama grubu) veya 28 günlük bir aralıkla iki aşılama programından birine tahsis edildi (0. ve 28. gün aşılama kohortu) dozlar arasında. Her kohort içinde, ilk 36 katılımcı (blok 1) rastgele olarak düşük doz aşı veya plaseboya atandı ve ardından ilk dozdan sonra güvenlik için 7 günlük takipten sonra, diğer 36 (blok 2) rastgele olarak yüksek doz aşı veya plaseboya atandı. Aşama 2, aşama 1’deki tüm katılımcılar ilk dozdan sonra 7 günlük bir güvenlik gözlem süresini tamamladıktan sonra başlatılmıştır. Aşama 1’de olduğu gibi, katılımcılar seçildi ve iki aşılama programlı kohorttan birine özel bir randomizasyon olmaksızın (1: 1) tahsis edildi ve daha sonra her kohort içinde rastgele olarak düşük doz aşı, yüksek doz aşı veya plaseboya atandı .
Katılımcılar sağlıklı iseler ve 18-59 yaşları arasındaysa hak kazanmışlardır. Başlıca hariç tutma kriterleri, kayıttan önceki 14 gün içinde yüksek riskli epidemiyoloji geçmişi (örneğin, Wuhan şehri ve çevresindeki alanlarda veya vaka raporlarıyla birlikte diğer topluluklarda seyahat veya ikamet geçmişi; SARS-CoV-2 ile enfekte biriyle temas geçmişi); Serumda SARS-CoV-2’ye özgü IgG veya IgM pozitif; faringeal veya anal sürüntü örneğinden SARS-CoV-2 için pozitif PCR testi; 37 0 ° C’den fazla koltuk altı sıcaklığı; ve herhangi bir aşı bileşenine bilinen alerji. Dışlama kriterlerinin tam listesi protokolde yer almaktadır .
Kayıt öncesinde her katılımcıdan yazılı bilgilendirilmiş onay alınmıştır. Klinik araştırma protokolü ve bilgilendirilmiş onam formu Jiangsu Etik Komitesi (JSJK2020-A021–02) tarafından onaylandı. Bu çalışma, Çin’in İyi Klinik Uygulamaları ve Uluslararası Uyum Konferansı’nın gerekliliklerine uygun olarak yürütülmüştür.
Randomizasyon ve maskeleme
Aşama 1 ve 2’nin her ikisinde, katılımcıları aşılama çizelgesi kohortlarına tahsis ederken hiçbir spesifik randomizasyon kullanılmadı. Aşama 1’de, her program kohortundaki 1. ve 2. bloklardaki katılımcılar rastgele (2: 1) CoronaVac veya plaseboya atandı ve 2. aşamada, her program kohortundaki katılımcılar rastgele (2: 2: 1) düşük doz CoronaVac, yüksek doz CoronaVac veya plasebo. Her aşılama çizelgesi kohortu için randomizasyon kodları, SAS yazılımı (sürüm 9.4) kullanılarak faz l’de altı blok boyutu ve faz 2’de beş blok boyutu ile blok randomizasyon kullanılarak ayrı ayrı oluşturuldu. Randomizasyon kodu, kayıt sırasına göre her katılımcıya sırayla atandı ve ardından katılımcılar aynı kodla etiketlenmiş araştırma ürünlerini aldı. Aşı ve plasebo görünüş olarak aynıdır. Tüm katılımcılar, araştırmacılar ve laboratuvar personeli tedavi dağılımına maskelenmiştir.
Prosedürler
Faz 1 klinik deney, doz artırma şeklinde yürütülmüştür. İlk olarak, 1. bloktaki katılımcılara düşük dozda aşı verildi ve ancak ilk dozdan 7 gün sonra başarılı bir güvenlik gözleminden sonra deneme devam edebildi ve blok 2’deki katılımcılara yüksek doz aşı verildi. 7 günlük güvenlik gözleminde karşılanması gereken kriterler, yaşamı tehdit eden advers olayların meydana gelmemesi, aşılanan katılımcıların% 15’inden fazlasının ciddi advers olay bildirmemesi ve veri izleme komitesinin görüşüne göre başka güvenlik endişelerinin olmamasıydı (DMC) oluşur. Çalışma faz 2 denemesine ilerlemeden önce, faz 1 denemesinin blok 2’sindeki ilk dozdan 7 gün sonra aynı koşulların karşılanması gerekiyordu.
CoronaVac, SARS-CoV-2 (CN02 suşu) ile aşılanmış Afrika yeşil maymun böbrek hücrelerinden (Vero hücreleri) oluşturulan, COVID-19’a karşı inaktive edilmiş bir aşı adayıdır. İnkübasyon süresinin sonunda virüs hasat edildi, p-propiolakton ile inaktive edildi, konsantre edildi, saflaştırıldı ve son olarak alüminyum hidroksit üzerine absorbe edildi. Alüminyum hidroksit kompleksi daha sonra bir sodyum klorür, fosfat tamponlu salin ve su solüsyonunda seyreltildi ve ardından sterilize edildi ve enjeksiyon için hazır olarak filtre edildi. Plasebo, virüs içermeyen alüminyum hidroksit seyreltici solüsyondur. Hem aşı hem de plasebo, uygunluk açısından Çin Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi komitesi tarafından periyodik olarak denetlenen Sinovac Life Sciences’ın (Pekin, Çin) İyi Üretim Uygulamaları tarafından akredite edilmiş bir tesisinde hazırlandı. Doz başına 0 · 5 mL alüminyum hidroksit seyreltici içinde 3 μg ve 6 μg aşı ve kullanıma hazır şırıngalarda plasebo, 0. gün ve 14. gün veya 0. gün ve 28. gün dozlama programına göre intramüsküler olarak uygulanmıştır. kohorta bağlı olarak. Bu aşı dozlarının makaklarda SARS-CoV-2 tehdidine karşı koruma için yeterli olduğu bulunmuştur.15Faz 1 denemesinde kullanılan aşının hazırlanmasında hücre fabrikası sistemi (CellSTACK Hücre Kültürü Odası 10, Corning, Wujiang, Çin) ile yetiştirme teknolojisi kullanıldı. Bununla birlikte, 2. aşama denemesi için, aşı üretim kapasitesini artırmak için aşıyı üretmek için yüksek derecede otomatik bir biyoreaktör (ReadyToProcess WAVE 25, GE, Umea, İsveç) kullandık. Denemenin immünojenisite sonuçları elde edildikten sonra, aşının üretimindeki değişikliğin hücre kültürünü optimize ettiğini ve beklenmedik bir şekilde, aşama 2 denemesi için aşı partisinde daha yüksek bozulmamış başak protein içeriğiyle sonuçlandığını keşfettik. Bununla birlikte, denemeler için etik onay aldığımızda, aşama 1 ve 2 denemeleri için aşı grupları arasındaki bu antijen seviyesi farkının farkında değildik.
Her dozdan sonraki ilk 7 gün boyunca, katılımcıların enjeksiyon bölgesindeki advers olayları (örn. Ağrı, kızarıklık, şişme) veya sistemik advers olayları (örn. Alerjik reaksiyon, öksürük, ateş) kağıt günlük kartlarına kaydetmeleri istenmiştir. Her dozdan sonraki 8. günden 28. güne kadar (ve 0. ve 14. gün aşılama kohortunun ilk dozu için 8. günden 14. güne kadar), güvenlik verileri, düzenli ziyaretle birlikte katılımcılardan spontan rapor ile toplandı ( Her dozdan sonra 8 ve 28. gün ve aşılama çizelgesi kohortundaki 0. ve 14. günlerdeki ilk doz için 8. ve 14. günde). Deney boyunca ciddi advers olaylar toplanmıştır ve son dozdan 6 ay sonrasına kadar toplanacaktır. Bildirilen advers olaylar Çin Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi kurallarına göre derecelendirilmiştir.16Olumsuz olaylar ve aşılama arasındaki nedensel ilişki araştırmacılar tarafından belirlendi.
Faz 1 denemesinde, her dozdan sonraki 3. günde kan ve idrar örnekleri alındı ​​ve hematoloji ve biyokimya indekslerindeki anormal değişiklikleri araştırmak için test edildi. Her dozdan 7 gün sonra, altta yatan patolojik bağışıklık tepkilerini araştırmak için katı faz sandviç ELISA yöntemi kullanılarak IL-2, IL-6 ve TNF-a dahil serum enflamatuar faktörlerini ölçmek için kan ve idrar örnekleri alındı. 0 ve 14. günlerdeki katılımcılardan 0 (başlangıç), 7, 14, 21, 28 ve 42. günlerde ve 0. günlerde katılımcılardan 0, 28, 35, 42 ve 56. günlerde kan örnekleri toplandı ve nötralize edici antikorlar, reseptör bağlanma alanı (RBD) -spesifik IgG, S-spesifik IgG ve IgM seviyelerini belirlemek için 28 aşılama çizelgesi kohortu. Ek olarak, T hücre yanıtları, her dozdan sonraki 14. günde IFN-y saptaması yoluyla belirlendi.
Faz 2 denemesinde, nötralize edici antikorların seviyelerini belirlemek için 0, 28 ve 56. günlerde 0 ve 14. gün kohortundaki katılımcılardan ve 56. gün 0 ve 28. günlerdeki katılımcılardan kan örnekleri toplandı ve RBD’ye özgü IgG.
Canlı SARS-CoV-2’ye (virüs suşu SARS-CoV-2 / insan / CHN / CN1 / 2020, GenBank numarası MT407649.1) nötralize edici antikorlar, bir mikro sitopatojenik etki analizi kullanılarak nicelendirildi17 minimum dört kat seyreltme ve psödovirüse karşı nötralize edici antikorlar ile18minimum on kat seyreltme ile nicelendirildi. S’ye özgü IgG ve IgM, kemilüminesans kalitatif kiti (Auto Biotechnology, Zhengzhou, Çin) kullanılarak tespit edildi. Bu antikor saptama testleri Ulusal Gıda ve İlaç Kontrol Enstitüsü (Pekin, Çin) tarafından yapılmıştır.
Ek olarak, RBD’ye özgü IgG için antikor titreleri, minimum 160 kat seyreltme ile Sinovac’tan şirket içi ELISA kiti kullanılarak ölçüldü. T hücre tepkisi, ticari bir kit (İnsan IFN γ ELISpotPRO [3420-2AST-10, AID]; Mabtech, Stockholm, İsveç) kullanılarak ELISpot yöntemi ile belirlendi. Tüm yöntemlerle ilgili daha fazla bilgi ek 2’de yer almaktadır (s. 1-3). Ek olarak, bir post-hoc analizinde, daha önce hastanelerde COVID-19 toplanan 117 iyileşme dönemindeki hastadan alınan serum örneklerini canlı SARS-CoV-2’ye nötralize etmek için serum nötralize edici antikorların saptanmasıyla aynı yöntemi kullanarak test ettik. SARS-CoV-2’yi faz 1 ve 2 denemelerinde yaşamak, aşı ile indüklenen ve enfeksiyonla indüklenen humoral bağışıklığın bir karşılaştırmasını vermek. Tüm bu iyileşme dönemindeki hastalardan yazılı bilgilendirilmiş onam alındı.
Sonuçlar
Birincil güvenlik sonlanım noktası, her çalışma ilacı dozundan sonraki 28 gün içindeki herhangi bir advers reaksiyondur. İkincil güvenlik sonlanım noktaları, her çalışma ilacı dozundan sonra 3. günde laboratuar ölçümlerinde ve 7 gün sonra serum enflamatuar faktörlerinde meydana gelen anormal değişikliklerdi. İkincil güvenlik uç noktaları yalnızca 1. aşama denemesinde önceden belirtilmiştir.
Birincil immünojenik son nokta, 0 ve 14. günlerdeki son dozdan sonra 14. günde veya 0 ve 28. günler aşılama kohortundaki son dozdan 28. günde nötralize edici antikorların canlı SARS-CoV-2’ye serokonversiyonudur. İkincil immünojenik uç noktalar, SARS-CoV-2, RBD’ye özgü IgG, S’ye özgü IgG ve IgM’yi yaşamak için nötralize edici antikorların geometrik ortalama titreleridir (GMT’ler). Keşif uç noktaları, T hücre yanıtları ve post hoc, posedovirüse karşı nötralize edici antikorların GMT’leriydi. Antikorların serokonversiyonu, başlangıçta seronegatiften seropozitifliğe bir değişiklik veya katılımcı başlangıçta seropozitif ise dört kat titre artışı olarak tanımlandı. SARS-CoV-2’yi yaşamak için nötralize edici antikorların pozitif sınırı 1/8, psödovirüse karşı nötralize edici antikorlar 1/30 ve RBD’ye özgü IgG 1 / 160’dı.
Henüz mevcut olmayan ve başka yerlerde raporlanacak olan 6 aylık sonuçlar da dahil olmak üzere diğer ikincil sonlanım noktaları ek 2’de (p 4 ) listelenmiştir .
istatistiksel analiz
En az bir doz çalışma ilacı alan tüm katılımcıları içeren güvenlik popülasyonundaki güvenlik uç noktalarını değerlendirdik. Atanan iki dozluk aşılama programını tamamlayan ve mevcut antikor sonuçlarıyla birlikte tüm katılımcıları içeren protokol başına popülasyondaki immünojenik uç noktaları değerlendirdik.
Örnek boyutunu istatistiksel bir güç hesaplamasına dayanarak belirlemedik, ancak Çin’deki Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi’nin gerekliliklerini yerine getirdik – yani, 1. aşamada en az 20-30 katılımcının ve 2. aşamada 500 katılımcının işe alınması.
Kategorik sonuçların analizi için Pearson χ 2 testini veya Fisher’in kesin testini kullandık. Clopper-Pearson yöntemini kullanarak tüm kategorik sonuçlar için% 95 CI hesapladık. Log-dönüştürülmüş antikor titresinin standart normal dağılımı temelinde GMT’leri ve karşılık gelen% 95 CI’leri hesapladık. Log dönüştürülmüş antikor titresini karşılaştırmak için ANOVA yöntemini kullandık. Üç grup arasındaki karşılaştırma anlamlı farklılık gösterdiğinde, ikili karşılaştırmalar yaptık. Hipotez testi iki yönlüdür ve 0 · 05’ten küçük p değerlerinin anlamlı olduğunu düşündük.
Çalışma başlamadan önce bir bağımsız istatistikçi, bir klinisyen ve bir epidemiyologdan oluşan bağımsız bir veri izleme komitesi oluşturuldu. Güvenlik verileri, 1. aşamanın doz artırma kısmının askıya alma kriterlerinin karşılanmadığından emin olmak ve klinik araştırmanın daha fazla ilerlemesine izin vermek için komite tarafından değerlendirildi ve gözden geçirildi.
Tüm analizler için SAS (sürüm 9.3) kullandık. Bu deneme ClinicalTrials.gov , NCT04352608’e kayıtlıdır .
Finansman kaynağının rolü
Çalışmanın fon sağlayıcısının çalışma tasarımı, veri toplama, veri analizi, veri yorumlama veya raporun yazılmasında hiçbir rolü yoktu. Tüm yazarların çalışmadaki tüm verilere tam erişimi vardır ve ilgili yazarlar, yayına gönderme kararı için nihai sorumluluğa sahiptir.
Sonuçlar
16 Nisan – 25 Nisan 2020 arasında 185 kişi tarandı ve 144 katılımcı faz 1 denemesine katıldı ve 3 Mayıs – 5 Mayıs 2020 arasında 662 kişi tarandı ve faz 2 denemesine 600 katılımcı kaydedildi. 743 katılımcı, araştırma ürününden en az bir doz aldı (aşama 1 için 143 ve aşama 2 için 600) ve güvenlik popülasyonuna dahil edildi ( şekil 1 ). Aşama 1’deki 143 katılımcı ve aşama 2’deki 591 katılımcı, immünojenik değerlendirme için uygun bulundu (protokol başına popülasyon; şekil 1 ). Kayıt sırasındaki güvenlik popülasyonundaki katılımcıların temel demografik özellikleri cinsiyet, milliyet ve ortalama yaş açısından tedavi grupları arasında benzerdi ( tablo 1 ).
Faz 1 denemesinde, genel advers reaksiyon insidansı 3 μg grubundaki 24 katılımcının yedisi (% 29), 6 μg grubundaki 24 katılımcının 9’u (% 38) ve 24 katılımcının ikisi (% 8) idi. 0 ve 14. günlerdeki plasebo grubu aşılama kohortu; ve aşılama kohortunun 0 ve 28. günlerinde 3 μg grubunda 24 kişiden üçü (% 13), 6 μg grubunda 24 kişiden dördü (% 17) ve plasebo grubunda üçü (% 13) Her iki aşılama çizelgesi için üç grup arasında görülen önemli fark ( şekil 2 ; ek 2, sayfa 5–6). En yaygın semptom, 0 gün içinde 3 μg grubundaki dört (% 17), 6 μg grubundaki beş (% 21) ve plasebo grubundaki bir (% 4) katılımcı tarafından bildirilen enjeksiyon bölgesi ağrısı idi. 0 ve 28. günlerde aşılama grubunda 14 aşılama grubu ve 3 μg grubunda üç (% 13), 6 μg grubunda üç (% 13) ve plasebo grubunda üç (% 13). Advers reaksiyonların çoğu hafiftir (derece 1) ve katılımcılar 48 saat içinde iyileşmiştir. Çalışma ilacının ilk dozundan 48 saat sonra ürtikerin ortaya çıktığı sadece bir akut aşırı duyarlılık vakası, 0 ve 14. günlerde 6 μg’lik grupta (24’ten biri [% 4]) şiddetli olarak derecelendirilmiş ve Muhtemelen aşı ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Katılımcıya klorfenamin ve deksametazon verildi ve 3 gün içinde iyileşti, ve ikinci aşı dozundan sonra benzer bir reaksiyon gözlenmedi. Aşılamadan sonraki 28 gün içinde aşı ile ilgili hiçbir ciddi advers olay kaydedilmemiştir (şekil 2 ; ek 2 sayfa 4–5 ). Ek olarak, 1. aşamadaki 143 katılımcının 10’unda (% 7) aşılamadan sonraki 3. günde laboratuvar göstergelerinde klinik olarak anlamlı bir artış görüldü ( ek 2, sayfa 15-16 ), ancak hiçbirinin aşı ile ilgili olduğu düşünülmedi. Her dozdan sonra 7. günde serumda inflamatuar faktörlerde anlamlı artış tespit edilmedi ( ek 2, sayfa 17-18 ).
Şekil küçük resmi gr2
Şekil 2 Çalışma ilacının ikinci dozundan sonraki 28 gün içinde, faz 1 (A) ve faz 2 (C) ‘de aşılama kohortunda 0 ve 14. günlerde ve faz 1’de 0 ve 28. aşılama kohortunda bildirilen advers reaksiyon insidansı ( B) ve aşama 2 (D)
Tam başlığı göster
Büyük Resmi GörüntüleŞekil GörüntüleyiciYüksek çözünürlüklü resmi indirinİndir (PPT)
Başlangıçta, faz 1 denemesindeki katılımcıların hiçbirinde SARS-CoV-2’yi yaşamak için saptanabilir nötralize edici antikorlar yoktu. Nötralize edici antikorların serokonversiyon oranları, 3 μg grubundaki 24 katılımcının 11’iydi (% 46) (GMT 5 · 6 [% 95 CI 3 · 6–8 · 7]) ve 6 grubun 24 katılımcısının 12’si (% 50) idi. μg grubu (7 · 7 [5 · 2-11 · 5]) ile ikinci dozdan 14 gün sonra plasebo grubundaki 24 katılımcının hiçbirine (2 · 0 [2 · 0-2 · 0]) ve altı ( % 25) 3 μg grubundaki katılımcılara (5 · 4 [3 · 6–8 · 1] karşı 6 μg grubunda 20 (% 83) (15 · 2 [11 · 2–20 · 7]) katılımcılara karşı plasebo grubu (2 · 0 [2 · 0-2 · 0]) 0 ve 14. günlerde aşılama kohortundaki ikinci dozdan 28 gün sonra;tablo 2 , şekil 3 ; ek 2 sayfa 19). RBD’ye özgü IgG’nin serokonversiyon oranları, 3 μg grubundaki 24 katılımcının 20’siydi (% 83) (GMT 465 · 8 [95% CI 277 · 6–781 · 7] ve 24 katılımcının 24’ü (% 100) idi. 6 μg grubuna (987.0 [647 · 8-1504 · 0]) karşı plasebo grubundaki 24 katılımcının ikisine (% 8) (84 · 8 [78 · 0–92 · 1]) saniyeden 14 gün sonra doz ve 21 (% 88) 3 μg grubunda (465 · 8 [288 · 1-753 · 1]) 6 μg grubunda 24 (% 100) (1395 · 9 [955 · 2–2039 · 7) ]) plasebo grubundaki ikiye (% 8) karşı (89 · 8 [76 · 1-105 · 9]), aşılama kohortunun 0 ve 14. günlerinde ikinci dozdan 28 gün sonra ve 24’ün 24’ü (% 100) 3 μg grubundaki katılımcılara (1365 · 1 [881 · 4–2086 · 4]) karşı 6 μg grubundaki 24 katılımcının 24’ü (% 100) (2152 · 7 [1446 · 1–3204 · 6]) ve hiçbiri plasebo grubundaki 23 katılımcının (80 · 0 [80 · 0-80 · 0]) ikinci dozdan 14 gün sonra,tablo 2 , şekil 3 ; ek 2 sayfa 19 ). RBD’ye özgü IgG, S’ye özgü IgG, S’ye özgü IgM ve psödovirüse karşı nötralize edici antikorların dinamik değişiklikleri, ek 2’de (sayfa 19-23 ) gösterilmekte olup, antikor düzeylerinin ikinci aşamaya kadar önemli ölçüde artmadığını göstermektedir. aşı dozu.
Tablo 2 Canlı SARS-CoV-2 ve RBD’ye özgü IgG için nötralize edici antikorların serokonversiyon oranları
3 μg grubu 6 μg grubu Plasebo grubu p değeri*
Faz 1
0. ve 14. günler aşılama grubu
SARS-CoV-2’yi yaşamak için antikorları nötralize eder
14. gün 11/24 (45 ·% 8; 25 · 6–67 · 2) 12/24 (50 ·% 0; 29 · 1-70 · 9) 0/24 (0 ·% 0; 0 · 0-14 · 3) 0 77
28. Gün 6/24 (25 ·% 0; 9 · 8–46 · 7) 20/24 (83 ·% 3; 62 · 6-95 · 3) 0/24 (0 ·% 0; 0 · 0-14 · 3) <0 · 0001
RBD-IgG
14. gün 20/24 (83 ·% 3; 62 · 6-95 · 3) 24/24 (% 100; 85 · 8-100) 2/24 (% 8 · 3; 1 · 0–27 · 0) 0 · 11
28. Gün 21/24 (87 ·% 5; 67 · 6-97 · 3) 24/24 (% 100; 85 · 8-100) 2/24 (% 8 · 3; 1 · 0–27 · 0) 0 · 23
0. ve 28. gün aşılama grubu
SARS-CoV-2’yi yaşamak için antikorları nötralize eder
14. gün 19/24 (79 ·% 2; 57 · 9–92 · 9) 20/24 (83 ·% 3; 62 · 6-95 · 3) 0/23 (0 ·% 0; 0 · 0-14 · 8) 100
28. Gün 20/24 (83 ·% 3; 62 · 6-95 · 3) 19/24 (79 ·% 2; 57 · 9–92 · 9) 1/23 (% 4 · 4; 0 · 1–22 · 0) 100
RBD-IgG
14. gün 24/24 (% 100; 85 · 8-100) 24/24 (% 100; 85 · 8-100) 0/23 (0 ·% 0; 0 · 0-14 · 8) 100
28. Gün 24/24 (% 100; 85 · 8-100) 24/24 (% 100; 85 · 8-100) 0/23 (0 ·% 0; 0 · 0-14 · 8) 100
Faz 2
0. ve 14. günler aşılama grubu
SARS-CoV-2’yi yaşamak için antikorları nötralize eder
14. gün 109/118 (92 ·% 4; 86 · 0-96 · 5) 117/119 (% 98 ·% 3; 94 · 1-99 · 8) 2/60 (% 3 · 3; 0 · 4–11 · 5) 0 · 030
28. Gün 111/118 (94 ·% 1; 88 · 2–97 · 6) 117/118 (99 ·% 2; 95 · 4–100) 0/60 (0 ·% 0; 0 · 0-6 · 0) 0 · 066
RBD-IgG
14. gün 111/115 (96 ·% 5; 91 · 3-99 · 0) 118/118 (% 100; 96 · 9–100) 0/56 (0 ·% 0; 0 · 0-6 · 4) 0 · 058
28. Gün 111/114 (% 97 ·% 4; 92 · 5-99 · 5) 118/118 (% 100; 96 · 9–100) 0/57 (0 ·% 0; 0 · 0-6 · 3) 0 · 12
0. ve 28. gün aşılama grubu
SARS-CoV-2’yi yaşamak için antikorları nötralize eder
28. Gün 114/117 (% 97 ·% 4; 92 · 7-99 · 5) 118/118 (% 100; 96 · 9–100) 0/59 (0 ·% 0; 0 · 0–6 · 1) 0 · 12
RBD-IgG
28. Gün 116/117 (% 99 · 2; 95 · 3-100) 117/117 (% 100; 96 · 9–100) 4/59 (% 6 · 8; 1 · 9–16 · 5) 100
Veriler n / N’dir (%;% 95 CI). Zaman noktaları, programdaki ikinci aşı dozundan bu yana geçen günlerin sayısını belirtir. RBD = reseptör bağlanma alanı. SARS-CoV-2 = şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2.
* p değerleri, 3 μg ve 6 μg grupları arasındaki karşılaştırmalar içindir.
Tabloyu yeni bir sekmede aç
Şekil küçük resmi gr3
Şekil 3 0 ve 14. günlerde ve 0 ve 28. günlerde verilen iki doz CoronaVac veya plasebodan sonra indüklenen canlı SARS-CoV-2 (A – D) ve RBD’ye özgü IgG’ye (E – H) nötralize edici antikorların antikor titreleri kohortlar, aşama 1 ve aşama 2 denemelerinde
Tam başlığı göster
Büyük Resmi GörüntüleŞekil GörüntüleyiciYüksek çözünürlüklü resmi indirinİndir (PPT)
Çalışma ilacının ikinci dozundan 14 gün sonra, 100.000 hücre başına ortalama IFN-γ-pozitif SFC’ler 3 μg grubunda 7 · 4 (% 95 CI 3 · 9 ila 11 · 1), 3 · 9 (1 · 0 ila 6 · 7) 6 μg grubunda ve 0 ve 14. günler için plasebo grubunda 1 · 5 (0 · 2 ila 2 · 9) aşılama kohortu; ve 3 μg grubunda 3 · 4 (0 · 9 – 5 · 7), 6 μg grubunda 1 · 2 (0 · 5 – 1 · 8) ve 1 · 2 (−0 · 1 – 2 · 5 ) 0 ve 28. günler için plasebo grubunda aşılama kohortu ( ek 2 sayfa 25-26 ).
Faz 2 denemesinde, advers reaksiyonların genel insidansı 3 μg grubunda 120’de 40 (% 33), 6 μg grubunda 120’de 42 (% 35) ve plaseboda 13 (% 22) 60 idi. 0 ve 14. günler için aşılama kohortu ve 3 μg grubunda 120 kişiden 23’ü (% 19), 6 μg grubunda 23’ü (% 19) ve plasebo grubunda 11’i (% 18) günlerde 60 0 ve 28 aşılama kohortu, her iki program için üç grup arasında önemli bir fark yoktur. Bununla birlikte, üç grup arasındaki karşılaştırmanın p değeri, herhangi bir enjeksiyon bölgesi semptomu (p = 0 · 02) ve enjeksiyon bölgesi ağrısı (p = 0 · 04; şekil 2 ; ek 2 sayfa 7-10 ) insidansı açısından anlamlıydı). En yaygın semptom, 3 μg grubundaki 120 katılımcının 25’inde (% 21), 6 μg grubundaki 120 katılımcının 31’inde (% 26) ve 60 kişinin altısında (% 10) meydana gelen enjeksiyon bölgesinde ağrı olmuştur. 0 ve 14. günler için plasebo grubu ve 3 μg grubunda 120’nin 12’si (% 10), 6 μg grubunda 13’ü (% 11) ve plasebo grubunda 60’ın altısı (% 10) 0 ve 28. günlerde aşılama kohortu. Advers reaksiyonların çoğu hafiftir (derece 1) ve katılımcılar 48 saat içinde iyileşmiştir. İkinci aşı dozundan sonraki 28 gün içinde aşı ile ilgili hiçbir ciddi yan etki kaydedilmedi ( şekil 2 ; ek 2, sayfa 7-10 )
Faz 2 denemesinde, başlangıçta, katılımcıların hiçbirinde saptanabilir nötralize edici antikor yoktu. Canlı SARS-CoV-2’ye nötralize edici antikorların serokonversiyon oranları, 3 μg grubundaki 118 katılımcının 109’u (% 92) (GMT 27 · 6 [% 95 CI 22 · 7-33 · 5]) 117’ye (% 98 ) 6 μg grubundaki 119 katılımcıdan (34 · 5 [28 · ​​5–41 · 8], plasebo grubundaki 60 katılımcının ikisi (% 3) (2 · 3 [2 · 0–2 · 5]) İkinci dozdan 14 gün sonra ve 3 μg grubunda 118’in 111’i (% 94) (23 · 8 [20 · 5-27 · 7]) ve 6 μg grubunda 118’in (% 99) (30 ·%) 0 ve 14. gün aşılama kohortundaki ikinci dozdan 28 gün sonra plasebo grubundaki 60’ın hiçbirine karşı 1 [26 · 1–34 · 7] (2 · 0 [2 · 0–2 · 0]);tablo 2 , şekil 3 ). Post-hoc analizlerde, aşının ikinci dozundan sonra nötralize edici antikor titreleri, daha önce COVID-19 (GMT 163.7 [% 95 CI 128) geçirmiş olan 117 iyileşen asemptomatik hastada saptanandan daha düşüktü. · 5–208 · 6]; tablo 2 , şekil 3 ; ek 2 s 24). RBD’ye özgü IgG’nin serokonversiyon oranları, 3 μg grubundaki 115 katılımcının 111’i (% 97) (GMT 1094 · 3 [% 95 CI 936 · 7–1278 · 4]), 118 katılımcının 118’i (% 100) idi. 6 μg grubuna (1365 · 4 [1160 · 4–1606 · 7]) karşı plasebo grubundaki 56 katılımcıdan hiçbirine (81 · 0 [79 · 0–83 · 0]) ikinci dozdan 14 gün sonra ve 111 3 μg grubunda 114 kişiden (% 97) (1053 · 7 [911 · 7–1217 · 7]) 6 μg grubundaki 118 kişiden (% 100) (1318 · 2 [1156 · 9-1501 · 9) ]) 0 ve 14. gün aşılama kohortundaki ikinci dozdan 28 gün sonra plasebo grubundaki 57’den hiçbirine (80.0 [80.0 [80.0-80.0]) karşı; ve 3 μg grubunda 117 kişiden 116’sına (% 99) (1783 · 6 [1519 · 3–2093 · 8]) karşı 6 μg grubunda 117 kişiden (% 100) (2287 · 5 [2038 · 2–2567) · 3]), 0 ve 28. günlerde aşılama kohortundaki ikinci dozdan 28 gün sonra plasebo grubundaki 59’un dördüne (% 7) (87.9 [79.7-96.9]) karşı (tablo 2 , şekil 3 ).
Faz 1 ve 2 denemelerinin havuzlanmış verilerine (iki aşılama kohortu havuzlanmış) dayanarak, nötralize edici antikor ile canlı SARS-CoV-2 ve RBD’ye özgü IgG arasındaki korelasyon katsayısı 0 · 85’tir (% 95 CI 0 · 82– 0 · 92) ikinci aşı dozundan 28 gün sonra antikor titresi kullandı ve ikinci dozdan 14 gün sonra titre kullanıldığında 0 · 80 (0 · 75-0 · 86) oldu. Canlı SARS-CoV-2’ye nötralize edici antikor ile psödovirüse karşı nötralize edici antikor arasındaki korelasyon katsayısı, ikinci dozdan 14 gün sonra antikor titresi kullanılarak 0 · 82’dir (0 · 76–0 · 88) (günde veri alınmamıştır) 28). Psödovirüse karşı nötralize edici antikor ile RBD’ye özgü IgG arasındaki korelasyon katsayısı, ikinci dozdan 14 gün sonra antikor titresi kullanıldığında 0 · 73 (0 · 66–0 · 80) olmuştur (28. günde veri alınmamıştır; ek 2 p 24 ).
Tartışma
18-59 yaşları arasındaki sağlıklı yetişkinlerde farklı konsantrasyonlarda ve farklı dozlama programları kullanan iki CoronaVac dozunun iyi tolere edildiğini ve orta derecede immünojenik olduğunu bulduk. 3 µg ve 6 µg grubundaki advers reaksiyonların insidansı benzerdi, bu da doza bağlı güvenlik endişelerinin olmadığını ancak daha uzun süreli takip gerektiğine işaret ediyordu. Ayrıca, olumsuz reaksiyonların çoğu hafifti ve en yaygın semptom, Sinopharm’dan (Pekin Çin) başka bir inaktive edilmiş COVID-19 aşısı için önceki bulgulara uygun olan enjeksiyon bölgesinde ağrıdı.14 Viral vektörlü aşılar veya DNA veya RNA aşıları gibi diğer COVID-19 aşı adaylarıyla karşılaştırıldığında, CoronaVac ile aşılamadan sonra ateş oluşumu nispeten düşüktü.10, 11, 13
Faz 1/2 denemesi boyunca, aşının üretim sürecini, kullanılacak bir hücre fabrikası işleminden (klinik öncesi ve faz 1 çalışmamızda 50 L’lik bir Vero hücre kültürü oluşturmak için kullanıldı) kullanmaktan değiştirdik. Faz 2 için bir biyoreaktörün kullanılması. Biyoreaktör süreci, çözünmüş oksijen, pH ve karbondioksit ve oksijen gazı seviyeleri gibi hücre kültürü parametreleri üzerinde hassas kontrol ile, hücreleri büyütme sürecini optimize etmek için kullanımı mümkün kıldı. Bu değişikliği aşı üretim kapasitesini artırmak ve biyogüvenlik gereksinimlerini karşılamak için yaptık. Her faz denemesi için klinik öncesi veriler (veriler gösterilmemiştir), yeni biyoreaktör süreci ve eski süreç yoluyla hazırlanan aşıların güvenlik profillerinin benzer olduğunu göstermiştir. Özellikle, aşama 2’deki bağışıklık tepkileri, aşama 1’de kaydedilenlerden çok daha iyiydi. hem 3 μg hem de 6 μg gruplarında% 90’ın üzerinde serokonversiyon oranları ile. Bu değişikliğin nedenini araştırmak için, saflaştırılmış inaktive edilmiş SARS-CoV-2 viryonlarının bir protein bileşimi analizini yaptık ve biyoreaktör tarafından üretilen aşının, bozulmamış başak protein fazlalığına (moleküler kütle yaklaşık 180 kDa) sahip olduğunu bulduk. hücre fabrikası işlemiyle üretilen aşı (ek 2 sayfa 27 ). Kantitatif analiz, bozulmamış başak proteininin, 1. aşamada kullanılan aşının toplam protein kütlesinin yaklaşık% 3-7’sini ve aşama 2 deneylerinde kullanılan aşının toplam protein kütlesinin yaklaşık% 7- 0’ını oluşturduğunu gösterdi. Örneklerin elektron mikroskobik incelemesi ayrıca, faz 2 denemesinde kullanılan viral numunenin viryonu başına ortalama sivri uç sayısının, aşama 1 denemesinde kullanılan numunenin virion başına sivri uç sayısının neredeyse iki katı olduğunu doğruladı ( ek 2, sayfa 27 ). Bu gözlemler, yeni bir hassas aşılama çağını desteklemek için optimum bir üretim süreci geliştirmenin ve genomik ve yapısal biyoloji gibi multidisipliner tekniklerin entegrasyonunun önemini vurgulamaktadır.
Doz başına 0 – 5 mL seyreltici içinde 3 μg ve 6 μg aşı ile indüklenen bağışıklık tepkisi bu çalışmada benzerdi. Beklendiği gibi, iki doz aşıdan sonra, 0 ve 28. günlerde aşılama programı tarafından indüklenen bağışıklık tepkileri, doza bakılmaksızın, 0 ve 14. gün aşılama çizelgesiyle indüklenenlerden daha büyüktü. Bununla birlikte, hızlı antikor tepkileri, acil kullanım için uygun olabilecek ve COVID-19 salgını sırasında hayati öneme sahip olan bir 0. ve 14. gün aşılama programı kullanılarak nispeten kısa bir süre içinde indüklenebilir. 0 ve 28. gün aşılama çizelgesine ilişkin olarak, COVID salgın riski olduğunda aşının bu çizelgeye göre potansiyel rutin kullanımını destekleyen 0. ve 14. gün programından daha sağlam bir antikor yanıtı oluşturuldu ve daha uzun süre kalıcılık beklenebilirdi. 19 düşük. Ancak,
Faz 2 denemesinde, aşının son dozundan 28. gün sonra dahil edilen nötralize edici antikorların seviyesi, aşılama programına bağlı olarak iyileşme döneminden daha düşük olan 23.8 ila 65.4 GMT arasında değişiyordu. daha önce ortalama GMT seviyesi 163.7 olan COVID-19’u olan hastalar, aynı laboratuvarda aynı yöntemle test edildi.19Ancak, CoronaVac’ın aşağıdaki üç nedenden dolayı COVID-19’a karşı tatmin edici bir koruma sağlayabileceğini düşünüyoruz. İlk olarak, enterovirüs 71 ve suçiçeği aşıları gibi diğer aşıların deneyimlerinden, nötralize edici antikor titrelerine dayanan vekil sonlanım noktalarının çoğu 8 ila 24 arasında değişmiştir.20, 21 İkincisi, klinik öncesi çalışmamız15makak modellerinde ortaya çıkan 1 / 24’lük nötralize edici antikor titrelerinin SARS-CoV-2’ye karşı tam koruma sağladığını belirtti. Üçüncüsü, birkaç çalışma, koronavirüslerle doğal enfeksiyondan (ör. SARS-CoV-2, şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü ve Orta Doğu solunum sendromu koronavirüsü) oluşan antikor yanıtlarının zamanla önemli ölçüde azalabileceğini bulmuş olsa da,22, 23, 24 bu hastalarda yeniden enfeksiyon nadiren bildirilmiştir,25, 26, 27bu da immünolojik belleğin yeniden enfeksiyonların önlenmesinde önemli bir role sahip olabileceğini gösterir. Bu nedenle, antikor seviyesinin kendisi başarılı bir COVID-19 aşısı için anahtar olmayabilir, bunun yerine SARS-CoV-2’ye geri çağrılabilir spesifik bir bağışıklık tepkisinin oluşturulması olabilir. Ayrıca, araştırma aşısının etkinliğinin ve bunun yerine geçen son noktanın, gelecekteki bir faz 3 denemesinde belirlenmesi gerekir. Ek olarak, serum antikor sonuçlarımızın diğer COVID-19 aşı çalışmalarıyla karşılaştırılabilirliği sınırlıdır.
Faz 1 denemesinde plasebo grubundaki iki katılımcı ve faz 2 denemesinde plasebo grubundaki dört katılımcı, aşılamadan sonra anti-RBD IgG serokonversiyonuna sahipti ve faz 1 denemesinde bir katılımcı plasebo ve faz 2 denemesinde iki katılımcı vardı. aşılamadan sonra nötralize edici antikorların serokonversiyonu.
CoronaVac, Çin’de CoronaVac’ın acil kullanım onayını destekleyen SARS-CoV-2’ye ve Brezilya ( NCT04456595 ), Endonezya ( NCT04508075 ) ve Türkiye’de ( NCT04508075 ) devam etmekte olan üç faz 3 klinik araştırmaya karşı iyi tolere edilmiş ve humoral yanıtları tetiklemiştir. NCT04582344 ). Güvenlik, immünojenisite ve üretim kapasitesi dikkate alınarak, 0 · 5 mL seyreltici içinde 3 μg CoronaVac’ın düşük dozu, 0 ve 14 günlük aşılama programı ile bu devam eden denemelerde araştırılmaktadır. Ve 0 · 5 mL seyreltici içinde 3 μg Coronavac ile 0 ve 28 gün aşılama çizelgesi de gelecekteki faz 3 klinik deneylerde araştırılacaktır. CoronaVac’ın koruyucu etkinliği belirlenmeyi bekliyor.
Çalışmamızın bazı sınırlılıkları vardı. İlk olarak, faz 2 denemesinde T hücre yanıtlarını değerlendirmedik; ancak, CoronaVac tarafından indüklenen tip 1 T yardımcı hücrelerin ve tip 2 T yardımcı hücrelerin yanıtı, Brezilya’da devam eden faz 3 çalışmasında incelenecektir ( NCT04456595). İkinci olarak, sadece sağlıklı yetişkinler için immün yanıt verilerini rapor ettik ve daha duyarlı gruplardan bireyleri çalışma popülasyonumuza dahil etmedik (örneğin, yaşlı bireyler [60 yaş] veya komorbiditeleri olan); ve immün kalıcılığı ile ilgili veriler henüz mevcut değildir ve daha fazla araştırılması gerekir. Üçüncüsü, bu çalışmada sunulan hesaplanmış p değerleri herhangi bir güçlü istatistiksel sonucu destekleyemez ve yalnızca referans amaçlıdır ve bu nedenle dikkatle yorumlanmalıdır. Ek olarak, ELISpot ile ölçülen T hücre yanıtları, aşı verilen katılımcılarda düşüktü ve bu, aşının T hücre yanıtlarını indüklediğine dair net bir kanıt sağlamadı. CD8 hücrelerinin aracılık ettiği bağışıklık reaksiyonlarının değerlendirilmesi, çalışma tasarımımıza dahil edilmemiştir çünkü inaktive edilmiş aşıların CD8 T hücresi tepkilerini indüklediği düşünülmemektedir. En sonunda, Faz 2 denemesi için aşı partilerinin imalatındaki değişiklik, aşama 1 denemesinde kullanılandan daha yüksek seviyede aşı içerisindeki spike antijeniyle sonuçlandı. Üretim sürecindeki değişiklik planlanmış olmasına rağmen, aşıların antijenisitesindeki fark beklenmiyordu ve aşı alıcıları için potansiyel olarak ek riskler getirebilir. Neyse ki, aşama 1 ve 2 deneylerindeki aşıların güvenlik profilleri benzerdi, ancak aşama 2 denemesi için aşılar aşama 1 denemesine yönelik aşılardan önemli ölçüde daha güçlü immünojenisiteye sahipti. Bununla birlikte, aşı grupları arasındaki karşılaştırmalar da önceden tanımlanmış bir sonuç değildi veya yeterince güçlü değildi.
Özetle, CoronaVac iyi tolere edildi ve SARS-CoV-2’ye karşı hümoral yanıtları teşvik etti, bu da CoronaVac’ın Çin’de ve üç faz 3 çalışmasında acil kullanım onayını destekledi. CoronaVac’ın koruyucu etkinliği belirlenmeyi bekliyor.
Katkıda bulunanlar
YZ, GZ, HP ve CL bu el yazmasının ortak yazarlarıydı. FZ baş araştırmacısıydı ve HP bu denemenin eşprincipal araştırmacısıydı. FZ, GZ, RT ve QG, deneme ve çalışma protokolünü tasarladı. YZ, YaH ve WH literatür taramasına katkıda bulundu. Tüm yazarların verilere erişimi vardı ve GZ, FZ ve HP verileri doğruladı. WH, JL, XW el yazmasının ilk taslağını yazdı. FZ, YZ, GZ, WY, YaH ve MY, yazının veri yorumuna ve revizyonuna katkıda bulundu. YuH davayı izledi. İşe alma, takip ve veri toplama dahil olmak üzere saha çalışmasından XC, XL, CJ ve YS sorumluydu ve KC, saha koordinatörüydü. CL ve ZC, laboratuvar analizinden sorumluydu.
Çıkar beyanı
QG, Sinovac Yaşam Bilimleri’nin bir çalışanıdır. GZ, YaH, WH, WY ve YuH, Sinovac Biotech’in çalışanlarıdır. Diğer tüm yazarlar, rakip çıkar beyan etmemektedir.
Bilgi paylaşımı
Bu Makalede bildirilen sonuçların altında yatan bireysel katılımcı düzeyindeki veriler, tanımlanmadan sonra paylaşılacaktır (metin, tablolar, şekiller ve ekler). Bu klinik araştırma devam etmektedir ve tüm bireysel katılımcı verileri, immün kalıcılık değerlendirmeleri yapılana kadar mevcut olamaz. Veriler, eksiksiz klinik çalışma raporunun yayınlanmasından ve sonuçlandırılmasından hemen sonra en az 6 ay süreyle mevcut olacaktır. Çalışma protokolü, istatistiksel analiz planı ve bilgilendirilmiş onam formu dahil olmak üzere destekleyici klinik belgeler, bu Maddenin yayımlanmasından hemen sonra en az 1 yıl boyunca erişilebilir olacaktır. Destekleyici klinik dokümanlara nasıl erişileceğine ilişkin bilgiler çevrimiçi olarak mevcuttur. Bilimsel olarak sağlam bir öneri sunan araştırmacıların kimliği belirsiz katılımcı verilerine erişmelerine izin verilecektir. Teklifler jszfc@vip.sina.com veya gaoq@sinovac.com adresinden ilgili yazarlara gönderilmelidir . Bu öneriler sponsor, araştırmacı ve işbirlikçileri tarafından bilimsel liyakat temelinde incelenecek ve onaylanacaktır. Erişim elde etmek için, veri talep edenlerin bir veri erişim sözleşmesi imzalamaları gerekecektir.
Teşekkürler
Bu çalışma, Ulusal Anahtar Araştırma ve Geliştirme Programı (2020YFC0849600) ve Pekin Bilim ve Teknoloji Programı (Z201100005420023) tarafından finanse edildi.
Tamamlayıcı Malzemeler
.Pdf dosyasını indirin (.17 MB)Pdf dosyalarıyla ilgili yardım
Özetin Çince çevirisi
.Pdf dosyasını indirin (1.79 MB)Pdf dosyalarıyla ilgili yardım
Tamamlayıcı ek
Referanslar
1.Walker PGT Whittaker C Watson OJ et al.
Düşük ve orta gelirli ülkelerde COVID-19’un etkisi ve azaltma ve bastırma stratejileri.
Bilim. 2020; 369 : 413-422
Makalede Görüntüle
PubMed
Google Scholar
2.DSÖ
Koronavirüs hastalığı (COVID-19) durum raporu – 163.
Dünya Sağlık Örgütü , Cenevre 2020
https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200701-covid-19-sitrep-163.pdf?sfvrsn=c202f05b_2
Erişim tarihi: 2 Kasım 2020
Makalede Görüntüle
Google Scholar
3.Flaxman S Mishra S Gandy A et al.
Farmasötik olmayan müdahalelerin Avrupa’da COVID-19 üzerindeki etkilerinin tahmin edilmesi.
Doğa. 2020; 584 : 257-261
Makalede Görüntüle
Scopus (174)
PubMed
Crossref
Google Scholar
4.Sanche S Lin YT Xu C Romero-Severson E Hengartner N Ke R
Yüksek bulaşıcılık ve şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsünün hızlı yayılması 2.
Emerg Infect Dis. 2020; 26 : 1470-1477
Makalede Görüntüle
Scopus (229)
PubMed
Crossref
Google Scholar
5.DSÖ
COVID-19 aday aşılarının taslak görünümü.
Dünya Sağlık Örgütü , Cenevre 19 Ekim 2020
https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
Erişim tarihi: 28 Ekim 2020
Makalede Görüntüle
Google Scholar
6.Krammer F
SARS-CoV-2 aşıları geliştirme aşamasındadır.
Doğa. 2020; 586 : 516-527
Makalede Görüntüle
Scopus (20)
PubMed
Crossref
Google Scholar
7.Callaway E
Koronavirüs aşıları için yarış: grafiksel bir rehber.
Doğa. 2020; 580 : 576-577
Makalede Görüntüle
PubMed
Crossref
Google Scholar
8.Corey L Mascola JR Fauci AS Collins FS
COVID-19 aşısı Ar-Ge’sine stratejik bir yaklaşım.
Bilim. 2020; 368 : 948-950
Makalede Görüntüle
Scopus (46)
PubMed
Crossref
Google Scholar
9.Graham BS
Hızlı COVID-19 aşısı geliştirme.
Bilim. 2020; 368 : 945-946
Makalede Görüntüle
Scopus (86)
PubMed
Crossref
Google Scholar
10.Jackson LA Anderson EJ Rouphael NG et al.
SARS-CoV-2’ye karşı bir mRNA aşısı – ön rapor.
N Engl J Med. 2020;( 14 Temmuz’da yayınlandı )
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2022483
Makalede Görüntüle
Scopus (157)
Crossref
Google Scholar
11.Zhu FC Li YH Guan XH et al.
Bir rekombinant adenovirüs tip-5 vektörlü COVID-19 aşısının güvenliği, tolere edilebilirliği ve immünojenitesi: bir doz artırma, açık etiketli, randomize olmayan, insanda ilk çalışma.
Lancet. 2020; 395 : 1845-1854
Makalede Görüntüle
Scopus (185)
PubMed
Özet
Tam metin
Tam Metin PDF
Google Scholar
12.Xia S Zhang Y Wang Y et al.
İnaktive edilmiş SARS-CoV-2 aşısının güvenliği ve immünojenitesi, BBIBP-CorV: randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz 1/2 çalışması.
Lancet Infect Dis. 2020;( 15 Ekim’de çevrimiçi olarak yayınlandı )
https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30831-8
Makalede Görüntüle
Scopus (1)
Özet
Tam metin
Tam Metin PDF
Google Scholar
13.Folegatti PM Ewer KJ Aley PK et al.
SARS-CoV-2’ye karşı ChAdOx1 nCoV-19 aşısının güvenliği ve immünojenitesi: faz 1/2, tek kör, randomize kontrollü çalışmanın ön raporu.
Lancet. 2020; 396 : 467-478
Makalede Görüntüle
Scopus (155)
PubMed
Özet
Tam metin
Tam Metin PDF
Google Scholar
14.Xia S Duan K Zhang Y et al.
SARS-CoV-2’ye karşı inaktive edilmiş bir aşının güvenlik ve immünojenisite sonuçları üzerindeki etkisi: 2 randomize klinik çalışmanın ara analizi.

By Aydınlık Luminous

Bilim kurgu Araştırma Güncel yaşam Tarih Gelecek Ekonomi Science fiction Research Current life History Future Economy